Что может геномное профилирование для пациенток с метастатическим HER2- положительным раком молочной железы?
Добрый день, друзья.
На приеме была пациентка с HER2 положительным метастатическим раком молочной железы (мРМЖ) с извечным вопросом: ЧТО ДЕЛАТЬ? Женщина 57 лет, в течение 8-ми лет прошедшая все применяемые в России антиHER2 препараты. Но опухоль прогрессирует…
Как в настоящее время онкогенетика может помочь пациенткам с HER2 положительным мРМЖ, когда исчерпана антиHER терапия?
Примерно 20% случаев РМЖ классифицируются как HER2 положительные. Хотя HER2+ исторически ассоциировалась с агрессивным течением, развитие антиHER2 направленной терапии заметно улучшило выживаемость пациентов с ранней стадией и метастатическим процессом. В дополнение к анти-HER2 антителам - трастузумабу и пертузумабу в лечении используются ингибиторы тирозинкиназы (тукатиниб, нератиниб и лапатиниб), а также конъюгаты антитело-цитотоксический препарат (трастузумаб эмтанзин и трастузумаб дерукстекан).
Согласно исследованиям при HER2+ мРМЖ у 40% пациентов могут быть мутации гена PIK3CA и у 13% - мутации BRCA1/2. Ингибитор PI3Kα алпелисиб одобрен в сочетании с гормональной терапией у женщин с гормональным рецептор положительным HER2- отрицательным, PIK3CA- мутированными мРМЖ на основании исследования SOLAR-1. В исследовании пациенты с HER2+ заболеванием были исключены, поэтому ингибиторы PI3K этим пациенткам обычно не предлагаются. В 10 других исследованиях оценивалась комбинация ингибиторов PI3K с агентами, нацеленными на HER2 с многообещающими, но неоднозначными результатами. В настоящее время проводятся ряд испытаний различных агентов, нацеленных на HER2, в сочетании с агентом, направленным на путь PI3K. Будем ждать результатов.
Применение геномного профилирования позволяет выявить пациенток, которым может помочь терапия, направленная на мутации гена HER2. В проектах по секвенированию генома РМЖ были выявлены множественные соматические мутации в гене HER2, но они встречались примерно у 2% пациентов. Имеются веские доклинические и клинические данные, демонстрирующие эффективность нератиниба у пациентов с HER2 мутациями. Так в исследованиях MutHER и SUMMIT у пациентов с предварительно пролеченным HER2 мутированным мРМЖ частота объективного ответа была около 30%. Таким образом, наличие HER2- активирующих мутаций может быть действенными терапевтическими мишенями. Для пациенток с мутациями генов BRCA1/2 и HER2-отрицательным мРМЖ, одобрены PARP ингибиторы олапариб и талазопариб на основании исследований OlympiAD и EMBRACA. Растущие доклинические и клинические данные показывают, что эти агенты могут иметь положительную роль при HER2+ заболевании, особенно среди пациентов, у которых развилась резистентность к антиHER2 терапии. Ожидаются результаты исследований с нирапарибом плюс трастузумаб и нирапариб плюс трастузумаб дуокармазин у пациентов с предварительно пролеченным HER2+ мРМЖ. А в настоящее время роль PARP ингибиторов остается неясной у этой группы пациентов.
Геномное профилирование может выявить пациентов, которые являются кандидатами на иммунотерапию. Не так давно FDA дало разрешение на монотерапию пембролизумабом для лечения метастатических опухолей с высокой мутационной нагрузкой (TMB), определяемых как TMB ≥ 10 мутаций/мегабазу, на основании результатов KEYNOTE-158. Хотя процент пациентов с HER2+ мРМЖ с высоким уровнем TMB составляет около 4%, эти пациентки могут получить пользу от иммунотерапии при прогрессировании заболевания. Хотя генетическое тестирование еще не является рутинным руководством для лечения пациентов с HER2+ мРМЖ, им рекомендуется пройти геномное профилирование после нескольких проведённых линий антиHER терапии. Пока продолжаются исследования для понимания эффективности ряда препаратов, уже есть веские основания, что в ближайшее время появятся новые эффективные опции для больных.
Автор: Меркулов И.А., онколог, д.м.н.