Оценка пембролизумаба в комбинации с ленватинибом в терапии семи типов злокачественных опухолей.

Компании MSD и Eisai представили первые данные двух исследований по оценке пембролизумаба в комбинации с ленватинибом в терапии семи типов злокачественных опухолей.

http://www.oncology.ru/news/2020/10/12/

Компании MSD и Eisai сообщили новые данные двух исследований по оценке пембролизумаба (MSD) в комбинации с ленватинибом (Eisai). Согласно новым данным исследования 2 фазы LEAP-004, применение комбинации пембролизумаба и ленватиниба обеспечивает частоту объективных ответов (ЧОО) 21,4% при лечении нерезектабельной или метастатической меланомы при прогрессировании после анти-PD-1/PD-L1 терапии. По данным исследования 2 фазы LEAP-005, пембролизумаб в комбинации с ленватинибом демонстрирует ЧОО в диапазоне от 9,7% до 32,3% при лечении тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЖ), рака яичников, рака желудка, колоректального рака (при отсутствии высокого уровня микросателлитной нестабильности (MSI-H) / дефицита репарации ошибок репликации (dMMR)), мультиформной глиобластомы и рака желчных протоков после предшествующего лечения.

«Развитие клинической программы пембролизумаба и ленватиниба открывает новые возможности для терапии ряда агрессивных форм злокачественных опухолей и расширяет наши познания о возможностях комбинированной иммунотерапии, – сообщил доктор Скот Еббингхаус, вице-президент отдела клинических исследований, научно- исследовательского подразделения MSD. – Представленные клинические данные отражают значительный прогресс, достигнутый в изучении возможностей комбинации пембролизумаба и ленватиниба, в особенности в лечении пациентов с метастатической меланомой при прогрессировании после анти-PD-1/PD-L1 терапии». «Мы вдохновлены полученными данными, в настоящее время потенциал пембролизумаба в комбинации с ленватинибом изучается в 19 клинических исследованиях при лечении 13 типов злокачественных опухолей, – сообщил доктор Такаши Ова (Takashi Owa), руководитель отдела по открытию и разработке препаратов онкологической бизнес- группы в компании Eisai. – Эти данные помогут нам не только узнать больше о комбинации, но также будут способствовать удовлетворению существующих потребностей пациентов с различными онкологическими заболеваниями». Дизайн и данные исследования LEAP-004 (тезис доклада № LBA44) Исследование LEAP-004 (ClinicalTrials.gov, NCT03776136) – это открытое несравнительное исследование 2 фазы по оценке пембролизумаба в комбинации с ленватинибом в лечении пациентов с неоперабельной или диссеминированной меланомой при прогрессировании после анти-PD-1/PD-L1 терапии в течение 12 недель.

Пациенты получали лечение ленватинибом в дозе 20 мг перорально один раз в сутки до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания в комбинации с пембролизумабом в дозе 200 мг внутривенно каждые 3 недели до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания, всего до 35 циклов терапии (приблизительно 2 года). Первичной конечной точкой была выбрана частота объективного ответа (ЧОО) при помощи заслепленного независимого центрального пересмотра данных.

Вторичные конечные точки включали выживаемость без прогрессирования (ВБП) и длительность ответа (ДО) (оценка с использованием критериев RECIST 1.1 при помощи заслепленного независимого центрального пересмотра данных), общую выживаемость (ОВ) и безопасность.

На момент оценки данных (10.06.2020) в исследование было включено 103 пациента, которые получили лечение по протоколу. При медиане наблюдения 12 месяцев (диапазон, от 8,7 до 15,6) пембролизумаб в комбинации с ленватинибом продемонстрировал общую ЧОО 21,4% (n=22) с частотой полных ответов 1,9% (n=2) и частичных ответов 19,4% (n=20). Во всей исследуемой популяции пациентов медиана длительности ответа составила 6,3 мес. (диапазон, от 2,1+ до 11,1+), при этом 72,6% ответов длительностью, по меньшей мере, 6 месяцев. Медиана ВБП составила 4,2 мес. (диапазон, от 3,5 до 6,3), у 73,8% пациентов отмечено прогрессирование заболевания или летальный исход, а 9-месячная ВБП составила 26,2%. Медиана ОВ составила 13,9 мес. (диапазон, от 10,8 до НД [не достигнуто]), а 9-месячная ОВ составила 65,4%. Во всей исследуемой популяции пациентов частота контроля заболевания составила 65,0%.

Согласно анализу, среди 29 пациентов с прогрессированием заболевания после анти-PD-1/L1 терапии в комбинации с анти-CTLA4 ЧОО составила 31,0%, с частотой полных ответов 3,4% (n=1) и частичных ответов 27,6% (n=8) и частотой контроля заболевания 62,1%.

Нежелательные явления, связанные с лечением, которые привели к прекращению терапии пембролизумабом и/или ленватинибом, были отмечены у 7,8% пациентов. НЯ 3-5 степени тяжести, связанные с лечением, были отмечены у 44,7% (3 степени тяжести – 39,8%; 4 степени тяжести – 3,9%; 5 степени тяжести – 1,0%) и серьезные НЯ, связанные с лечением, были отмечены у 18,4% пациентов. Наиболее частыми НЯ, связанными с лечением, любой степени тяжести (≥0% всей популяции пациентов) были гипертензия (56,3%), диарея (35,9%), тошнота (34,0%), гипотиреоз (33,0%) и снижение аппетита (31,1%).

Дизайн и данные исследования LEAP-005 (тезис доклада №LBA41) LEAP-005 (ClinicalTrials.gov, NCT03797326) – это открытое несравнительное исследование 2 фазы по оценке пембролизумаба в комбинации с ленватинибом в лечении пациентов с солидными злокачественными опухолями после предшествующей терапии. В исследовании принимали участие когорты пациентов с ТНРМЖ, раком яичников, раком желудка, колоректальным раком (не-MSI- H/pMMR), мультиформной глиобластомой, раком желчных протоков.

Пациенты получали лечение ленватинибом в дозе 20 мг перорально один раз в сутки до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания в комбинации с пембролизумабом в дозе 200 мг внутривенно каждые 3 недели до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания, всего до 35 циклов терапии (приблизительно 2 года). Первичные конечные точки включали ЧОО. Вторичные конечные точки включали частоту контроля заболевания, ВБП и ОВ. На момент среза данных (10.04.2020) в исследование было включено 187 пациентов, которые получили лечение. Частота подтвержденных объективных ответов при лечении шести типов опухолей, а также дополнительные данные по эффективности и безопасности при медиане наблюдения 8,6 мес. (диапазон, от 1,9 до 13,1) следующие:

	2/3 линии терапии, ТНРМЖ (n=31)	4 линия терапии, рак яичников (n=31)	3 линия терапии, рак желудка (n=31)	3 линия терапии, колоректальный рак (n=32)	2 линия терапии, рак желчных протоков (n=31)	2 линия терапии, мульти-формная глиобластома (n=31)
ЧОО, % (95% ДИ)	29,0 (14,2-48,0)	32,3 (16,7-51,4)	9,7 (2,0-25,8)	21,9 (9,3-40,0)	9,7 (2,0-25,8)	16,1 (5,5-33,7)
Частота контроля заболевания, % (95% ДИ)	58,1 (39,1-75,5)	74,2 (55,4-88,1)	48,4 (30,2-66,9)	46,9 (29,1-65,3)	67,7 (48,6- 83,3)	58,1 (39,1-75,5)
Медиана длительности ответа (диапазон),месяцы	НД (от 0,0 до 8,4+)	НД (от 1,5+до 7,9+)	НД (от 2,1+до 2,3+)	НД (от 2,1+ до10,4+)	5,3 (от 2,1+до 6,2)	3,2 (от 2,5 до 4,9+)
НЯ≥3 степени тяжести, связанные с лечением, % (n)	55 (17)	68 (21)	42 (13)	50 (16)	48 (15)	35 (11)
Летальный исход вследствие НЯ, связанных с лечением, %(n)	3 (1)	3 (1)	3 (1)	3 (1)	0 (0)	3 (1)
Прекратили лечение вследствие НЯ, связанных с лечением, %(n)	10 (3)	13 (4)	6 (2)	9 (3)	6 (2)	6 (2)

+, отсутствие прогрессирования заболевания (ПЗ) при последнем обследовании; ЧКЗ, частота контроля заболевания (частота наилучших подтвержденных ответов: полные/частичные ответы; стабилизации заболевания); ДО, длительность ответа; НД, недостигнуто.

Наиболее частыми НЯ, связанными с лечением, любой степени тяжести (≥20% всей популяции пациентов) были гипертензия (39,0%), утомляемость (29,4%), диарея (26,7%), снижение аппетита (25,1%), гипотиреоз (27,8%) и тошнота (21,9%). Исследование продолжается, в каждую когорту будет дополнительно включено около 100 пациентов.

О пембролизумабе Пембролизумаб – это PD-1 ингибитор, который усиливает способность иммунной системы организма выявлять опухолевые клетки и бороться с ними. Пембролизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое блокирует взаимодействие между PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2, тем самым активируя Т- лимфоциты, которые могут воздействовать как на опухолевые, так и на здоровые клетки.

Компания MSD обладает крупнейшей в отрасли программой клинических исследований в области иммуноонкологии. В настоящее время пембролизумаб изучается в более чем 1000 исследованиях, при самых различных злокачественных опухолях и режимах терапии.

Целью программы клинического исследования пембролизумаба является изучение его влияния на разные виды опухолей, а также факторов, которые могут предсказать вероятность эффективности терапии пембролизумабом. Пембролизумаб был впервые зарегистрирован в 2014 году в США для терапии пациентов с неоперабельной и метастатической меланомой, у которых выявлено прогрессирование заболевания после предшествующей терапии. Позже препарат был одобрен для терапии пациентов по 16 показаниям.

Меланома:

• для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой;
• в качестве адъювантной терапии у пациентов с меланомой с поражением лимфатических узлов после хирургического лечения.

Немелкоклеточный рак легкого:

• в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и пеметрексед, в качестве 1-й линии терапии у пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK);
• в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или альбумин- стабилизированным нанодисперсным паклитакселом в качестве 1-й линии терапии у пациентов с метастатическим плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого;
• в качестве монотерапии 1-й линии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 ≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, при отсутствии мутаций в генах EGFR или ALK;
• в качестве монотерапии для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 ≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, которые ранее получали терапию, включающую препараты платины. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить соответствующую специфическую терапию, прежде чем им будет назначено лечение препаратом.

Рак головы и шеи:

• в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и 5-фторурацил (5-ФУ), в качестве 1-й линии терапии у пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ);
• для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины.

Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ):

• для лечения взрослых и детей с рефрактерной классической лимфомой Ходжкина или с рецидивом заболевания после трех и более предшествующих линий терапии.

Уротелиальный рак:

• для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, у которых невозможно проведение химиотерапии, включающей цисплатин, с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (CPS ≥10) по данным валидированного теста, а также у пациентов, которым невозможно проведение химиотерапии любыми препаратами платины, независимо от экспрессии PD-L1;
• для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины.

Рак желудка:

• для лечения пациентов с рецидивирующей местнораспространенной или метастатической аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS ≥1) по данным валидированного теста. У больных должно быть зарегистрировано прогрессирование заболевания на фоне или после проведения двух и более линий предшествующей терапии, включая химиотерапию фторпиримидинами и препаратами платины, а также, при необходимости, таргетную терапию препаратами анти-НЕR2/nеu.

Злокачественные новообразования с высоким уровнем микросателлитной нестабильности:

• для лечения пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (МSI-H), включая нарушения системы репарации ДНК (dMМR), которые ранее получали терапию.

Гепатоцеллюлярный рак:

• для лечения пациентов с гепатоцеллюлярным раком (ГЦР), которые ранее получали антиангиогенную терапию ингибиторами тирозинкиназ (ИТК).

Рак шейки матки:

• для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с экспрессией PD-L1 (CPS ≥1) по данным валидированного теста при прогрессировании заболевания на фоне или после проведения химиотерапии.

Почечноклеточный рак:

• в комбинации с акситинибом в качестве 1-й линии терапии у пациентов с распространенным почечноклеточным раком (ПКР).

Мелкоклеточный рак легкого:

• для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим мелкоклеточным раком легкого (МЛР), которые получали две или более линии терапии.

Рак эндометрия:

• в комбинации с ленватинибом для лечения пациентов с распространенным раком эндометрия (в случае отсутствия высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушений системы репарации ДНК (dMMR)) с прогрессированием заболевания после предшествующей системной терапии, которым не показано хирургическое лечение или лучевая терапия.