Успехи иммунотерапии в адъюванте и первой линии метастатического рака желудка и пищевода

Новые данные крупных рандомизированных исследований, представленные недавно, могут привести к значительным клиническим достижениям иммунотерапии для пациентов с раком желудка и пищевода. Три года назад, когда пембролизумаб получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), а ниволумаб был одобрен в Японии для лечения метастатических заболеваний в третьей линии (испытания KEYNOTE-059 и ATTRACTION-2 соответственно), казалось, что иммунотерапия будет стремительно развиваться. Однако последующие результаты испытаний были обескураживающими. Исследование KEYNOTE-061 показало, что пембролизумаб не превосходил по эффективности химиотерапию при применении во второй линии. В исследованиях JAVELIN Gastric 100 и JAVELIN Gastric 300 сравнивали авелумаб с химиотерапией в качестве поддерживающей терапии первой и второй линии, соответственно, и также не продемонстрировано клинической пользы. Впоследствии ниволумаб и пембролизумаб получили одобрение FDA в рамках второй линии (испытания ATTRACTION-3 и KEYNOTE-181), но только для плоскоклеточного рака пищевода (ESCC), а для пембролизумаба - только для пациентов с опухолью PD-L1 (CPS) ≥ 10%. В исследовании KEYNOTE-062 не удалось продемонстрировать более высокую общую выживаемость (ОВ) пембролизумаба по сравнению с химиотерапией при метастатическом раке желудка в первой линии. Однако в 2020 году эта область сделала гигантский шаг вперед, представив три рандомизированных испытания - CheckMate-649, ATTRACTION-4 и KEYNOTE-590 во время виртуального конгресса Европейского общества медицинской онкологии в сентябре 2020г. CheckMate-649 было глобальным рандомизированным исследованием фазы III, в которое вошли пациенты с нелеченой аденокарциномой пищевода, гастроэзофагеального перехода (GEJ) или желудка, независимо от экспрессии PD- L1. Пациенты были случайным образом распределены на 3 группы, которые получали ниволумаб плюс химиотерапию (FOLFOX или CAPOX), только химиотерапию или комбинированную иммунотерапию ниволумаб плюс ипилимумаб. Группа ниволумаб плюс ипилимумаб была прекращена досрочно по неустановленным причинам. Около 790 пациентов были включены в две остальные группы, включающие химиотерапию. В исследовании использовались две первичные конечные точки: выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость для пациентов с PD-L1 CPS ≥ 5%. Порядка 475 пациентов сопухолью PD-L1 CPS ≥ 5% были включены в обе группы. Группы в исследовании были хорошо сбалансированы: 75% пациентов были из неазиатских стран, а 70% - с первичными, ранее не леченными заболеваниями. В исследовании были достигнуты как основные конечные точки: улучшение медианы ОВ (14,4 против 11,1 месяцев), так и медианы времени без прогрессирования (ВБП): 7,7 против 6,1 месяцев. Улучшение медианы ОВ наблюдалось во всех проанализированных пороговых значениях PD-L1, хотя величина пользы снизилась с 3,3 месяца для пациентов с CPS PD-L1 ≥ 5% до 2,7 месяцев для пациентов с CPS PD-L1 ≥ 1% и 2,2 месяца для всех остальных. Подгрупповой анализ показал снижение положительных результатов у пациентов женского пола, пациентов из Северной Америки и пациентов с первичными опухолями, не связанными с желудком (т.е. с раком пищевода и пищеводно-желудочного перехода). Пациенты из Азии, пациенты мужского пола, пациенты с плоскоклеточным раком пищевода, пациенты с более высокой экспрессией PD-L1 в опухоли, и пациенты с первичным желудочным поражением, по-видимому, получают наибольшую пользу от добавления иммунотерапии к химиотерапии. Для пациентов с аденокарциномой с PD-L1 CPS ≥ 5% польза очевидна при применении ниволумаба и химиотерапии. Некоторое преимущество во времени до прогрессирования вероятно, сохраняется у пациентов с PD-L1 CPS от 1% до 5%. Применение иммунотерапии у больных с PD-L1-отрицательной опухолью спорны. В течение многих лет тримодальная терапия с неоадьювантной химиолучевой терапией с последующим хирургическим вмешательством была стандартом лечения рака пищевода и рака GEJ. При таком подходе частота рецидивов заболевания высока, особенно у пациентов с остаточной опухолью после химиолучевой терапии. Несмотря на высокий риск рецидива, наблюдение остается стандартом из-за отсутствия перспективно подтвержденных данных по применению последующей адъювантной химиотерапии. Исследование CheckMate-577 было первым глобальным рандомизированным двойным слепым исследованием III фазы по оценке эффективности применения иммунотерапии в условиях адъюванта. Пациенты с аденокарциномой пищевода / GEJ стадии II / III или SCC с остаточным заболеванием после неоадьювантной химиолучевой терапии были случайным образом распределены либо на ниволумаб, либо на плацебо в течение 1 года. Первичной конечной точкой была выживаемость без болезни (DFS). Исходные характеристики 532 пациентов, получавших ниволумаб, и 262 пациентов, получавших плацебо, были хорошо сбалансированными. Приблизительно 65% имели на момент постановки диагноза болезнь III стадии; 60% имели первичную опухоль в пищеводе; 71% имели аденокарциному; около 57% имели статус лимфатических узлов ≥ ypN1; и от 70% до 75% имели PD-L1-отрицательные опухоли. Короче говоря, это была группа высокого риска. Испытание достигло своей основной конечной точки. У пациентов в группе ниволумаба медиана DFS улучшилась (22,4 против 11,0 месяцев) по сравнению с пациентами в группе плацебо. Результаты были стабильными независимо от статуса PD-L1. Подгрупповой анализ показал, что пациенты со II и III стадиейзаболевания получили одинаковую пользу. Пациенты с аденокарциномой и плоскоклеточным раком (SCC) также получили пользу, хотя улучшение DFS было более выраженным в популяции SCC. Интересно отметить, что у пациентов с первичными заболеваниями GEJ не наблюдалось улучшения, и мы должны следить за тем, когда появятся обновленные анализы этого исследования. Качество жизни пациентов в обеих группах также было одинаковым. Это невероятно захватывающее исследование, которое окажет немедленное влияние на практику. Есть несколько важных вопросов, которые следует рассмотреть по мере достижения результатов исследования: во-первых, как данный подход повлияет на общую продолжительность жизни. Во-вторых, при аденокарциноме GEJ обычно используется периоперационная химиотерапия FLOT. Будут ли полученные результаты влиять на изменение тактики лечения? Будущие направления Эти испытания являются серьезным прорывом в лечении рака желудочно- пищеводного тракта, но надеемся, что есть еще много возможностей для дальнейших успехов. Нам нужны более качественные биомаркеры, чтобы определить, каким пациентам действительно помогает иммунотерапия, а каким нет. Мультимодальный подход, сочетающий применение нескольких биомаркеров, может быть лучше, чем любой одиночный биомаркер. Нынешние ингибиторы иммунных контрольных точек стали отличным первым шагом, но мы знаем, что в будущем мы должны идентифицировать лучшие агенты, нацеленные на иные иммунные мишени. В разработке есть много многообещающих агентов, нацеленных на LAG3, TIM3, TIGIT, CD73 и другие, и мы надеемся, что завтра они станут прорывом. А пока давайте отпразднуем преодоление отметки 1-летней выживаемости при метастатическом раке пищевода и желудка!