Момент, когда тебе стало «все ясно»

Момент, когда тебе стало «все ясно» в психиатрии называется кристаллизацией бреда и является только 4-ой стадией развития делириума. На 5 стадии появление критики немного возвращает в реальность, и ты снова начинаешь сомневаться в правильности интерпретации генетических исследований.

Итак, дано: патогенная мутация в гене BRCA1, обнаруженная в раке молочной железы не вызывает сомнений в своей казуативности, мы чуть ли не глядя назначим PARP-ингбиторы и будем спать почти спокойно. Такая же мутация BRCA1, обнаруженная в семиноме яичка, будет считаться случайной находкой, т.к герминальные мутации BRCA1 не приводят к повышенному риску семиномы яичка.

Также мы помним, что для того чтобы PARPi сделали своё дело, оба аллеля BRCA1 должны быть инактивированы. Чаще всего такая инактивация происходит за счет локус-специфичной потери гетерозиготности (LOH), то есть изначально гетерозиготная мутация становится гомозиготной, ну и другие нуклеотиды на определенной протяженности гена рядом с мутацией также огомозигочиваются. Некоторые клин исследования сообщают, что небольшой процент опухолей, ассоциированных с мутациями BRCA1,2 не имеют локус-специфической LOH и фенотипа BRCAness. Такие опухоли описывают как резистентные к таргетной терапии.

А как быть с опухолями которые в общем-то рутинно не ассоциированы с мутациями BRCA1,2. У нас был пациент с назофарингеальной карциномой, у которого в опухолевой ткани обнаружилась мутация гена BRCA1. Мутация описана как патогенная, герминальная и доля мутантного аллеля в образце составила 44%. Такая частота аллеля уже как бы говорит нам, что локус-специфической LOH не произошло. Других точечных мутаций в кодирующей последовательности, а также делеций в гене BRCA1 обнаружено не было. Можно ли рекомендовать такому пациенту PARPi, надеясь на то, что второй аллель инактивирован интронной мутацией или метилированием промотора, что прямо таки редкая редкость? Даже не знаю, надо спросить кого-нибудь умного, например врача онколога.